【中国医学论坛报】“直面”原发性肝癌

来源：【中国医学论坛报】  2014-9-9  06版

受访专家：中山大学孙逸仙纪念医院副院长、普外科主任   王捷教授

         中山大学孙逸仙纪念医院肝胆胰外科主任       陈亚进教授

         中山大学孙逸仙纪念医院肝胆胰外科           商昌珍副教授

责编 陈智  通讯员 王海芳

原发性肝癌 （PLC）， 简称肝癌，是我国常见恶性肿瘤之一， 最常见的主要类型为肝细胞癌(HCC), 其他类型包括胆管细胞癌、肝血管肉瘤等。肝硬化、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、黄曲霉素暴露、大量酒精摄入等都为肝癌的危险因素。肝癌的发生可能由多种因素通过多种途径引起，尚难以一种因素解释各个地区肝癌的发病原因和流行病学情况，其主要危险因素以及各危险因素间的相互关系尚待深入研究。

原发性肝癌的危险因素

肝硬化  目前认为肝硬化是肝癌发生最重要的临床危险因素， 任何肝硬化的病因都可导致肝癌。约80%的原发性肝癌发生于肝硬化基础上。肝癌患者伴肝硬化的风险较高，而肝硬化患者发生肝癌的风险明显增大说明肝硬化是肝癌形成的重要条件。

肝炎病毒  HBV和HCV是肝癌的主要危险因素。据保守估计，全世界大约54%的肝癌归因于HBV感染。我国是HBV感染重灾区，占全世界HBV感染数量的三分之一。在HBV低流行区，HCV感染是导致肝癌的主要病毒因素，在慢性肝炎导致的肝癌过程中，有31%归因于HCV感染。

黄曲霉毒素（AFT） AFT是由黄曲霉菌和寄生曲霉菌产生的一类真菌毒素，其性质稳定，须在加热到200℃才能被完全破坏。在多种AFT中，黄曲霉毒素B1与肝癌关系最为密切，并被国际癌症研究机构（IARC）分类为第一类致癌物。

酒精 酒精是导致肝癌的一个重要危险因素。在西方国家，15%- 45% 肝癌病例归因于饮酒，酒精摄入和肝癌发病率之间存在一定的相关性。然而回顾性病理解剖研究和前瞻性的临床与流行病学研究均表明酒精和肝癌尚无直接关系，其可能起协同致癌作用。

饮用水污染  在20世纪70年代初，研究人员注意到在启东、海门、扶绥、泰兴等肝癌流行区域，其发病率的差异并不能完全用HBV感染和AFT暴露来解释。进一步的流行病学研究显示饮用池塘、沟渠和河水的居民比饮用井水的居民患肝癌的风险高，因而提出了某些饮用水类型是肝癌危险因素的假说。

口服避孕药 （OCs）早在1990年，OCs就被发现与肝脏良性肿瘤（例如肝腺瘤、肝脏局灶性结节增生）相关。而肝腺瘤向肝癌转变也有文献报道，并且有证据显示OCs与肝癌之间存在相关性。然而，也有研究提出OCs与肝癌之间没有明显的相关性。因此，IARC于2008年指出，对人而言OCs是致癌物，然而OCs与肝癌之间的确切关系仍有待研究。

肥胖和糖尿病  研究显示肥胖和肝癌的发病率及死亡率均相关，并且肥胖对肝癌的影响在男性更为突出。大部分流行病学研究显示，糖尿病与肝癌之间存在正相关，可能的机制为糖尿病提高向非酒精性脂肪性肝炎发展的风险。

遗传因素  在肝癌高发区有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，有人认为这与肝炎病毒垂直传播有关，但这仍有待进一步研究。

其他致癌物质  亚硝胺、一些苯类和烷类物质已被证实具有致癌性。

流行病学分析

    我国肝癌的年龄分布特征为随年龄增长，肝癌发病率呈上升趋势。肝癌发病率在高龄组趋向稳定。根据国外文献报道，60岁左右为原发性肝癌发病高峰。而近几年流行病学调查显示原发性肝癌的发病率和死亡率有逐渐向低年龄组推移的趋势。根据我国肝癌流行病学调查，从30岁组开始，原发性肝癌发病率就呈明显上升趋势，且在45岁组到达了高峰。在其他国家，原发性肝癌发病率高峰也有向低年龄组推移趋势。在中国启东和泰国孔敬地区，肝癌发病率在年龄分布特征上有一定的差异，通过年龄校正后，其发病率相似，但年龄分布曲线不一样。在<50岁人群组肝癌发病率，启东高于孔敬地区，而在≥ 50岁组中，后者高于前者，可能因两地肝癌危险因素不同导致。

    大型流行病学研究结果显示，我国肝癌的地理分布具有以下特点：1、东南地区肝癌的发生率最高，高于西北、华北和西南地区肝癌的发生率，且沿海地区高于内陆地区；2、在沿海地区，沿海岛屿和江河海口的肝癌发病率高于沿海其他地区肝癌的发病率；3、东南地区肝癌的发生率较高的地区主要分布在江苏启东市、广西扶绥县、福建同安县等地；4、我国肝癌发生与环境因素有一定关系，温暖、潮湿、多雨、每年平均气温在30°C以上、相对湿度在80%以上的地区为肝癌高发区；5、上世纪90年代初，我国曾经在27个省市中抽样调查263个点，结果显示大部分地区男性的死亡率要高于女性。

HBV感染及其与肝癌相关机制

    全球约3.5亿人感染了HBV，我国总体人群HBV感染率约为57.63%，HBV无症状携带者约1.2亿，慢性乙型肝炎患者约3000万例。因此，明确HBV感染及其与肝癌发生的关系对肝癌的预防及治疗具有重要意义。HBV侵入人体后，未被单核-巨噬细胞系统清除的病毒到达肝脏或肝外组织。病毒胞膜与肝细胞膜融合后，HBV进入细胞，在经历HBV DNA脱壳暴露后，HBV DNA进入细胞核经过转录翻译合成病毒核心颗粒和各种蛋白，新合成的HBV进入肝细胞内质网中修饰，后通过囊泡运输等方式送出细胞外，完成复制过程。HBV复制过程在肝癌的发生发展过程中起到关键作用。

HBV基因突变  大量研究表明，HBV基因亚型、乙肝病毒e抗原（HBeAg）、HBV基因组突变等因素不仅在慢性肝炎进展及治疗反应中具有重要作用，而且在肝癌发生中具有重要作用。

    HBV基因与人体基因融合   HBV基因组可融合到人体基因组中。早期研究认为这种融合是随机进行的，这将进一步影响基因组的稳定性，并促进细胞恶性转化。

    前S2蛋白  HBV相关性肝癌中，超过1/3的HBV融合基因可编码含前S2在内的多种蛋白。前S2蛋白通过作用于hTERT基因的上游调控区域激活该基因的表达，从而导致肝癌的发生，而且hTERT表达升高可增强肝细胞在体内外的恶性程度。

    此外，HBx作为HBV病毒编码的、恶性转化肝细胞唯一表达的病毒蛋白质，已被证实是HBV导致肝癌发生的核心分子因素。