【中国医学论坛报】“全方位”解析多囊卵巢综合征

受访专家：中山大学孙逸仙纪念医院生殖内分泌专科杨冬梓主任、赵晓苗医生

编辑:陈智  通讯员：王海芳

 多囊卵巢综合征的流行病学

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是最常见的妇科内分泌疾病，该病临床表现不一，通常包括稀发排卵或无排卵、高雄激素血症（临床性或生化性）及卵巢多囊性病变，并常伴有代谢紊乱。PCOS患者占生育年龄女性的5～12％。广东南方汉族人群的流行病学调查显示，育龄期女性PCOS发病率为6.7％，青春期发病率为3.86%；济南市、烟台市育龄期女性PCOS患病率分别为6.46％和7.2％。PCOS患者占无排卵性不孕症患者的30～60％，甚至有报道称该比例可高达75％。

目前已经举办了3次由欧洲人类生殖及胚胎学会与美国生殖医学学会（ESHRE/ASRM）主办的PCOS的共识研讨会。第一届于2003年在荷兰鹿特丹举办，主要关注于PCOS的诊断标准；第二届于2007年在希腊塞萨洛尼基举办，内容主要涉及PCOS患者的不孕症治疗；第三届于2010年10月在荷兰阿姆斯特丹举行，明确了关于PCOS各种女性健康方面的认识差异，强调了生殖期和生殖后期多方面的保健问题，包括青春期问题、多毛和痤疮、避孕、月经周期异常、生活质量和性健康问题、种族、妊娠并发症、长期（代谢性）心血管健康和癌症的风险等。

多囊卵巢综合征的病理机制

遗传因素  目前认为PCOS是一种遗传与环境共同作用的疾病，其病因学尚不清楚，其表型各不相同。美国、欧洲和亚洲正在进行一些单独针对PCOS的全基因组关联的研究，并且已发现一些有趣或令人困惑的新候选基因。我国陈子江教授牵头的对多中心大样本PCOS和对照组女性全基因组关联分析显示，PCOS可能与胰岛素信号通路、性激素功能和2型糖尿病的相关基因有关，此外，还可能与钙信号通路及细胞内吞作用的相关基因有关，这为发现PCOS的生物学机制提供了新的视野和方向。

高雄激素血症的形成机制  约有25%的雄烯二酮和睾酮的来源于卵巢，25%来源于肾上腺，50%来源于外周组织。许多与PCOS相关的因素同时也与交感神经活动增多相关。多囊卵巢中儿茶酚胺神经纤维的密度增加支持PCOS患者交感神经系统参与形成其病理的机制，卵巢的交感神经活动增强可通过刺激雄激素的分泌来促进PCOS形成。

神经生长因子（NGF）是交感神经活动一个明显标志物，最近有研究显示，PCOS患者卵巢NGF明显升高。在一个转基因鼠模型中，卵巢中的NGF被过度表达，其血浆中的黄体生成素水平持续升高是使典型形态学异常出现的一个必要条件，即实验数据提示卵巢NGF过度产生是造成多囊卵巢形态学改变的一个原因。此外，一项随机对照临床实验显示，低频率电刺激和运动（两者均被证明可调节交感神经活动）可降低体内循环中高水平的性激素前体、雌二醇、雄激素和雄激素结合球蛋白代谢水平，改善PCOS患者月经规律性，打破雄激素过多的恶性循环。并且，在一部分患者中，低频电刺激和运动被证明可降低已增加的交感神经活动。这个发现起码可以部分解释低频电刺激和运动对PCOS女性的益处，同时也可提出假设，PCOS患者接受卵巢楔形术或腹腔镜下卵巢打孔术疗法可能通过暂时破坏卵巢交感神经支配，提高其卵巢功能，降低雄激素合成。

卵泡闭锁的机制  研究发现，雄激素可能促进卵泡闭锁，停止发育，导致无排卵及多囊性卵巢的出现；而胰岛素导致LH受体的过早获得又可能会使卵泡过早黄体化。研究发现，PCOS患者抗苗勒管激素（AMH）水平升高，且无排卵的PCOS患者较排卵的PCOS患者明显，最近的数据显示那些AMH水平下降的患者对诱导排卵的应答最好。这些研究提示，过高AMH可能有抑制卵泡发育的作用。 Kit配基（KL）是一个卵巢内细胞因子，其在动物模型中对卵泡发育具有多方面促进作用，有研究显示多囊卵巢（PCO）中卵母细胞发育异常、卵泡增多和间质密度增厚、卵泡膜增厚以及内膜细胞雄激素合成增加，这些生物过程紊乱好发于伴高雄激素血症、尤其是无排卵的PCOS患者。因此，KL可能在多囊卵巢的形成过程中起重要作用。目前已有雄激素调控KL的报道，但KL信号通路的作用、其在人卵巢中的调节及与PCOS的相关性尚不清楚。

卵巢形态的决定因素---促性腺激素的影响  PCO中存在从增加的卵泡池向优势卵泡选择过程的丢失，这可能与甾体激素合成增加、雄激素过多、高胰岛素血症及生长分化因子9（GDF9）缺乏有关，但卵泡刺激素（FSH）不应性可能是关键。腹腔镜下卵巢打孔术后，有反应的患者会出现FSH水平反应性快速上升。因此，2~5毫米大小卵泡池对卵泡闭锁似乎有独立而重要的促进作用。在PCOS患者中，影响FSH不应性的可能因素包括转化生长因子α、表皮生长因子、卵泡抑制素，特别是在PCOS中高浓度的AMH。在PCO颗粒细胞中，LH受体的过表达可导致生长卵泡的终末分化和过早闭锁，循环孕酮的缺乏导致高LH水平，从而加重雄激素过多、小卵泡的成倍增加及其所带来的后果。因此，卵巢内适当的促性腺激素活性对女性和PCOS患者具有恢复卵泡发育和排卵的作用，而PCOS患者不适当的促性腺激素分泌是造成卵巢形态改变的主要决定因素，尽管该说法目前仍存在争议。

发育起源学说  关于PCOS的胎儿期睾酮过多模型显示，成年雌性或雄性恒河猴均可存在代谢缺陷。用睾酮处理母猴，可导致其出现轻度到中度的糖耐量异常，即宫内暴露于过多雄激素可能导致出生后代谢紊乱，这可以用来解释宫内暴露于过多雄激素的雌性和雄性后代均会在成年时出现代谢缺陷现象。宫内暴露过多睾酮的雌性后代亦显示出胎儿头围增长及出生后体重轻微增加，并且出现部分胎儿高血糖症和出生后高胰岛素。在暴露于过多雄激素的雌性新生儿中，高胰岛素血症可能与高雄激素血症在增加脂肪合成和肌肉蛋白质合成方面有协同作用，使得其胰岛素敏感组织质量增加，从而参与其成年后脂肪堆积和胰岛素抵抗的机制。母亲在妊娠期间伴有PCOS或代谢异常的青春期前女孩被发现伴有胰岛素抵抗，亦为PCOS表型的一种重要发育学说提供了证据。

青春发育亢进学说  有学者通过比较PCOS病理生理与青春期生理变化的关系发现，两者有较多相似之处，存在着重叠现象。故认为PCOS可能是青春期的延续及扩大，因青春期启动异常与发育亢进而发病，称为青春期发育亢进现象，其中最主要的原因是青春期生理性胰岛素抵抗由于某种原因发展为病理性胰岛素抵抗和（或）胰岛素抵抗持续到成年期，成为PCOS发病的中心环节。较多研究认为代谢异常可能起源于围青春期，近年来多项研究显示，在部分人群中，肾上腺皮质机能初现提前与胰岛素抵抗有关，且可导致月经初潮后发生高卵巢雄激素风险增加，这种相关性在早产女孩中尤为显著。在卵巢的第二个生长时期，临近初潮前和青春期促性腺激素水平升高、生长激素（GH）增加、胰岛素样生长因子1（IGF-1）和胰岛素活动，这些因素均对卵巢产生作用。有学者提出，部分女孩PCOS可能起源于青春期高胰岛素和IGF-I导致的PCO改变，这种状况持续到青春期后发展成PCOS。

脂肪因子异常分泌  有研究显示，脂肪组织不仅是一个被动的能量储存器，还具有调节机体内分泌、能量代谢及炎症的内分泌作用。以脂肪因子为切入点研究相关内分泌因子异常与肥胖、胰岛素抵抗（IR）、代谢综合征（MBS）和PCOS的关系已成为当前热点。脂肪细胞分泌多种细胞因子，参与胰岛素抵抗的形成和发展，胰岛素抵抗与 PCOS 的肥胖又存在明显关联，脂肪细胞因子与胰岛素抵抗相互促进的恶性循环可能是 PCOS 发生发展的主要机理之一。而免疫系统与生殖细胞的交互作用是复杂的，各种分泌因子在受到其他激素和细胞因子调节的同时，彼此之间还相互作用和制约，形成一个复杂的调节网络。对脂肪因子的深入研究可能可以为内脏型肥胖与全身低度炎症反应、IR、PCOS及糖尿病、心血管疾病的发生发展提供新的视野，并可能把这些内分泌紊乱作为一个连续变化的统一整体来理解。

PCOS的诊断

关于PCOS的诊断，国际上不同团体随着研究深入，制定了既有差异又有发展的不同诊断标准。1990年美国国立卫生研究院（NIH）制定的PCOS诊断标准包括：① 月经异常和无排卵；② 临床或生化显示高雄激素血症；③ 除外其他引起高雄激素血症的疾病，先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征、高泌乳素血症、严重胰岛素抵抗综合征、肿瘤、甲状腺功能异常等。2003年ESHRE和ASRM鹿特丹专家会议推荐的标准认为（也是目前全球PCOS的诊断标准）满足以下三条标准的两条即可诊断PCOS：① 稀发排卵或无排卵；② 高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症；③ 超声表现为多囊卵巢【一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2~9 mm的卵泡，和（或）卵巢体积大于10 ml】；而卵巢的多囊改变为诊断的主要症状。2006年雄激素过多协会（AES）提出，PCOS的诊断应把高雄激素血症作为首要条件，在有临床或高雄激素血症的条件下，同时伴有稀发排卵或无排卵，或B超下多囊卵巢表现可以诊断PCOS。这3个诊断标准均认为PCOS的诊断首先是个排他诊断，须排除其他雄激素过多的相关疾病。

在2011年6月我国中华医学会妇产科分会内分泌学组也制定了适合中国人的PCOS诊断标准和治疗规范，并由卫生部先行发布诊断标准，认为出现月经稀发或闭经或不规则子宫出血症状的患者可诊为疑似PCOS，该项标准为诊断的必须条件。 排除的疾病包括迟发型先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常 、高催乳素血症。

多囊卵巢综合征的治疗

有生育要求患者治疗的目的是促使无排卵患者达到排卵并获得正常妊娠。

PCOS患者常存在高雄激素血症和高胰岛素血症，文献报道称，存在高雄激素血症和胰岛素抵抗时，先采用炔雌醇环丙孕酮和二甲双胍纠正内分泌紊乱可提高促排卵药物的促排卵效果。但应用过程中须根据患者具体情况个体化决定。

生活方式调整  肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼控制或减轻体重。

高雄激素血症的治疗  首选口服短效避孕药治疗，其中乙炔雌二醇可升高性激素结合球蛋白（SHBG），降低游离睾酮水平；孕激素成分抑制细胞色素P45017α-羟化酶（P450c17）/17，20裂解酶活性，减少雄激素合成，并且可在靶器官中与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素外周作用。通过抑制下丘脑-垂体LH分泌而抑制卵泡膜细胞高雄激素生成。

胰岛素抵抗的治疗（二甲双胍）  适用于肥胖或有胰岛素抵抗的患者，可增强周围组织对葡萄糖的摄入，抑制肝糖产生，增强胰岛素敏感性，减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗以增加对CC的敏感性。

促排卵治疗  采用促排卵治疗以达到妊娠目的，常用药物有克罗米芬（一线治疗）、促性腺激素【例如人绝经期促性腺激素（HMG）、高纯度FSH（