重大突破！院长宋尔卫院士最新研究提出肿瘤免疫学新概念

“肿瘤患者长期服用灵芝和虫草可以增强免疫力，减少肿瘤复发？”对于这一观点，肿瘤患者莫衷一是，争论不休。

5月25日，我院院长宋尔卫院士在国际权威学术期刊《免疫学进展》（Trends in Immunology）杂志发表的综述中，通过梳理以往其团队取得的系列成果和国内外肿瘤免疫学领域的研究进展，提出“效应免疫细胞布控”（Effector Immune Cell Deployment，EICD）的概念。EICD指的是效应免疫细胞在淋巴结、外周血和肿瘤微环境中的启动、激活、循环、募集、浸润和生存。

值得一提的是，这篇综述是以《免疫学进展》较为少见的feature review（特色综述/特稿）形式发表，代表了该杂志编辑部对这篇肿瘤免疫学力作的重视。这一重磅科研成果，也在一定程度上解答了患者对“灵芝和虫草提升免疫力效果因人而异”的困惑。

宋尔卫院士团队部分成员合影

近年来医学界提出了“肿瘤分‘冷热’”的新观点，临床观察到“冷肿瘤”对免疫治疗不敏感，患者疗效差，“热肿瘤”则对免疫治疗相对敏感，患者疗效较好。EICD概念进一步揭示和完善了“冷”“热”肿瘤的免疫应答机制，有助于精准评估患者抗肿瘤的免疫能力，预测肿瘤患者预后、复发风险和免疫治疗效果，也为找到更多新的抗肿瘤靶点，研发“治癌疫苗”提供了坚实的理论依据。

宋尔卫院士介绍，其团队正开展全面科研攻关，未来有望通过特定的靶向治疗，催化肿瘤从“冷”变“热”，从而提升抗肿瘤功效。

宋尔卫院士的综述发表在《免疫学进展》杂志

“免疫力”概念宽泛，“冷热肿瘤”的划分存在局限性

人类要打赢抗击肿瘤之役，首先要知己知彼，进而才能有的放矢，实现精准治疗。免疫力被当成抗击肿瘤的中流砥柱，然而长期以来，对“抗肿瘤免疫力是什么”以及免疫力如何与肿瘤周旋博弈的基本问题，人类还没有找到明晰的答案。这正是肿瘤免疫学家着力攻关的方向。

宋尔卫院士

“肿瘤患者常说的‘免疫力’，其实是一个很宽泛的概念，本质上指的是免疫系统特异地识别‘自己’清除‘异己’，从而保护机体免受疾病侵扰的能力。其实机体的免疫系统是具有特异性的，对不同的外来物质有不同的响应，从而产生不同的免疫力。”宋尔卫院士打比方说，特异性的免疫力就像一枚枚“定向导弹”，正如一把钥匙开一把锁，抗细菌、病毒感染的免疫力对抗不了肿瘤。正是基于这个原因，服用虫草和灵芝对人体免疫力的提升，并不能精准地对应到“抗肿瘤免疫力”，因而不能说“服用虫草和灵芝就能预防肿瘤复发”。

除了免疫系统“定向攻击”的方向之外，“火力”的强弱也影响着抗肿瘤的进程：太弱则无法有效地杀灭肿瘤细胞；过猛则会“敌我不分”，攻击自身机体，导致皮肌炎、间质性肺炎等自身免疫疾病的发生。

对于近年来受到广泛关注的“冷热肿瘤”概念，宋尔卫院士团队认为，作为临床医生用来评估抗肿瘤免疫力强弱的方法之一，这个概念有其局限性。

“一般认为，‘冷肿瘤’表现为肿瘤中较少或者没有T细胞的浸润，这类患者的生存、预后较差，且无法从抗肿瘤免疫治疗中获益；而富含T细胞浸润的‘热肿瘤’对免疫治疗敏感，具有较好的预后和生存。”宋尔卫院士指出，临床上发现有患者虽然属于“热肿瘤”，但采用免疫治疗依然效果不佳，这意味着“T细胞数量多寡”并不能与抗肿瘤免疫力的强弱划上等号。

一方面，越来越多的证据表明，肿瘤中浸润的T细胞大部分只是“旁观者”，并没有杀伤肿瘤细胞的功能；另一方面，“冷热肿瘤”概念遗漏了具有无定向杀伤“异己”细胞能力的天然免疫细胞，即自然杀伤（NK）细胞的作用。这些因素都导致现有的诊断抗肿瘤免疫力的方法具有局限性，无法真实评估人体的抗肿瘤免疫力。

更重要的是，抗肿瘤免疫力是一个个体化且动态变化的过程，在不同的肿瘤、同样的肿瘤不同的分子分型、甚至同一个患者在肿瘤治疗的不同阶段都有着不同的抗肿瘤免疫力，这也增加了科学家厘清“抗肿瘤免疫力”定义的难度。

精准定义“抗肿瘤免疫力”，人体抗癌战场不乏“欺骗”和反转

“效应免疫细胞布控”(EICD)的提出，精准定义了“抗肿瘤免疫力”的概念。

EICD指的是效应免疫细胞在淋巴结、外周血和肿瘤微环境中的启动、激活、循环、募集、浸润和生存。其中，效应免疫细胞包括适应性免疫的T淋巴细胞和天然免疫的NK淋巴细胞，它们各司其职，联手对肿瘤细胞布下“天罗地网阵”。

效应免疫细胞布控(EICD)

EICD中，T细胞主要负责启动适应性免疫进程。由于肿瘤细胞发生基因突变，产生了肿瘤特异抗原，使肿瘤表面带上了和正常细胞不一样的“标签”，被扮演着“哨兵”角色的树突状细胞（DC细胞）等抗原提呈细胞发现并摄取，同时将肿瘤细胞特有的信息传递给T细胞。T细胞得到“情报”后被激活，并通过外周血到达肿瘤，识别并杀伤肿瘤细胞。

有些肿瘤细胞为了不被T细胞发现，丢失了将抗原表达到细胞表面的工具——HLA分子，试图蒙混过关，但逃不掉NK淋巴细胞的追杀。

“我们在临床上发现树突状细胞不成熟的患者预后都比较差。”宋尔卫院士透露，对这一类患者，采用免疫佐剂的效果不如人意，目前团队致力于发现一些能提升树突状细胞功能的新方法。

团队还发现，合适的细胞因子微环境，尤其是合适的干扰素分子，是激活T细胞、提高抗肿瘤免疫力的重要条件。T细胞聚集到肿瘤局部的过程、T细胞激活并实现功能的过程，都是效应免疫细胞布控概念关注的关键环节。

宋尔卫院士指出，人体抗肿瘤的交锋中，不乏“欺骗”和反转。

肿瘤细胞很“聪明”，他们会想方设法躲避免疫系统的监视，从而得以存活和发展。肿瘤及肿瘤生长的“土壤”——肿瘤微环境，甚至人体全身的生态环境都调控了EICD这一过程，甚至有些细胞“正邪混杂”。

例如CD4+T细胞，即表面有CD4分子的T淋巴细胞，可辅助CD8+T淋巴细胞抗击肿瘤。根据免疫表型，CD4+T细胞可以划分出不同亚群。其中，Th1亚群的CD4+T细胞是协助抗肿瘤的“好战士”，而Th2亚群和调节性T细胞Treg一样，成为肿瘤的“帮凶”，抑制了效应免疫细胞的增殖和活性，让抗癌功败垂成。

肿瘤及其微环境细胞还会通过按下“刹车键”——免疫检查点，使T细胞及NK细胞的抗肿瘤功能下降，甚至发生衰老、死亡，从而“逃出生天”，在人体内肆意蔓延。

综合评估多个免疫变量，未来或能有的放矢强化抗肿瘤免疫力

正是基于肿瘤免疫逃逸机制的复杂性和多样性，宋尔卫院士提出联合多个调节EICD的免疫变量去综合评估抗肿瘤免疫力。这意味着，科学家继对肿瘤的生物性特点进行分子诊断，摸清“敌情”之后，也将进一步盘点“家底”，调动“战力”，从而更充分地制定抗癌战略。

目前，宋尔卫院士团队正在探索综合运用分子学、细胞学、组织学和影像学在内的多种诊断技术，通过检测肿瘤突变负荷、免疫细胞分型、肿瘤引起的抗肿瘤细胞因子分泌情况以及免疫检查点的表达情况等，从而全面评估抗肿瘤免疫力的强弱，鉴定肿瘤的免疫表型分型，有助于判断免疫细胞的功能状态，有助于预测肿瘤患者预后、复发风险和免疫治疗效果等。

另一方面，对于健康人群，免疫细胞可以最先发现肿瘤，因此抗肿瘤免疫力下降与肿瘤发生密切相关。通过检测可能导致恶性肿瘤发生的基因突变，检测免疫细胞对肿瘤抗原的反应性，有助于评估机体免疫系统是否健康运转，预测健康人群患癌风险、做到早期诊断早期治疗。

“总的来说，肿瘤的进展是肿瘤和免疫系统动态相互作用的结果，除了对肿瘤本身的分期、病理分型、分子分型等进行诊断以评估肿瘤的恶性程度和对放化疗敏感性外，我们也要对机体本身免疫力进行免疫诊断。”宋尔卫院士指出，基于EICD概念，对肿瘤的免疫表型进行精准诊断，进而筛选新的治疗靶点，并针对具体的靶点采取特定的治疗措施，有望使“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，再联合免疫检查点疗法，将有助于强化患者的抗肿瘤免疫力，提高患者的癌症治疗效果和生存时间，最大限度获得临床效益，给癌症患者带来新的曙光。

他透露，团队针对肿瘤免疫学的各个环节全面出击，今年起将陆续公布相关研究进展。

部分团队成员感想

苏士成教授

在宋院士的带领下，我们的研究团队前期积累了许多关于肿瘤免疫逃逸调控机制的基础研究，构建了系统的免疫学检测方法，这些方法如果能应用至临床病人，可以有效的帮助临床医生评估肿瘤患者的抗肿瘤免疫力，预测复发风险及生存预后，指导精准化免疫治疗策略的制定。这也是我们未来一段时间的工作重点，期望能将科研成果转化应用，切切实实地帮助肿瘤病人。

蔡佩娥研究员

2022年1-5月，《免疫学进展》（Trends in Immunology）共发表了5篇综述，但不是所有综述都以feature review（特色综述/特稿）形式发表。宋院士的这篇综述是其中两篇以feature review形式发表的综述之一。能在宋尔卫院士带领的团队中工作，我感到非常自豪，这是我一生中绝无仅有的经历。

黄迪主治医师

在我和团队成员共同撰写这篇综述时，感到肿瘤“冷”“热”表型的调控机制是非常有趣的，同时也是非常多样且复杂的。要怎么归纳总结，使之成为一个链条，是这篇综述撰写的一个难点及重点。宋院士提出的效应免疫细胞布控（EICD）的概念，创新性地概括了抗肿瘤免疫反应的全过程，其中涉及的关键分子都可以作为免疫诊断及免疫治疗的潜在靶点。这篇综述希望可以让科研人员甚至是普通的群众都了解到抗肿瘤免疫的理论原理。

陈嘉宁助理研究员

效应免疫细胞布控（EICD）这一概念的提出是宋尔卫院士团队长期研究工作的重要结晶，为未来抗肿瘤免疫研究指明了方向。能参与团队的系列研究，我倍感荣幸，同时也深知抗肿瘤免疫研究任重而道远，寄望团队研究成果早日实现落地转化。

来源：广州日报、南方日报、中新社、羊城晚报、新快报、广东卫生在线

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471490622000965?dgcid=author