【血液肿瘤资讯】走近“地贫守护者”——破除死亡魔咒，“地贫”防护线上的坚守与追寻！

地中海贫血是临床常见的遗传性血液疾病， 尤其重型β-地中海贫血严重威胁患者生命和生存质量,频繁输血、长期祛铁治疗、经济负担沉重等一道道坎横亘在地贫患者前行的道路上[1-2]。几十年来，关于其治疗方式的探索从未停歇，从认识疾病特征，到了解疾病机制，治疗手段的不断增多，让越来越多的地贫患者重获新生。本期【肿瘤资讯】邀请中山大学孙逸仙纪念医院黄绍良教授和方建培教授为您讲述地贫防治攻坚背后的坚守与追寻。

初入医海，初探地贫，治疗形势严峻

自上世纪七十年代初，黄绍良教授就开始对小儿血液病进行研究。黄绍良教授的第一个研究课题是新生儿黄疸病因，随着研究和调查的深入，黄绍良教授也拓宽了临床研究视野，将研究范围扩展至地中海贫血这种广东地区常见的遗传性血液疾病。

“当时除了对症治疗，基本上没什么好的治疗方法。所谓的对症就是对重度的患者进行输血，但输血也不是正规的、标准的输血治疗。”黄绍良教授介绍，当时临床医生对地中海贫血的认识不是很深，对究竟该怎么输血也不是太清楚，患者对疾病的认识更少，很少按照规定去输血，依从性很差。

“很多重型地贫的孩子10岁左右就没了。”黄绍良教授说。

由于治疗手段的局限性，再加上对疾病的本质不了解，延误了治疗时机，很多时候使得治疗无能为力。

方建培教授清楚的记得，有一次一家人带着一个八九岁的孩子来看病。那个孩子已经奄奄一息，情况非常危急，血红蛋白已经掉到了12 g/L，连正常人的1/10都不到。“由于长期的慢性贫血，这时即使输血效果也不太好，还可能引起肺炎、心衰等并发症，严重威胁生命。”方建培教授说。

这个家庭的经济条件是非常好的，但之前一直没有带孩子进行过正规的输血治疗，这让方建培教授非常不解。问及原因，家属说当地医生一直劝告尽量不要输血，因为一旦开始输血就会产生依赖，以后就要一直输血，和其他病友家庭的沟通交流中大家也是认为能不输血就尽量不输。

“对于这个家庭来说，经济根本不是问题，知识的匮乏才是。”方建培教授表示，90年代的时候，无论是患者还是医生，对地中海贫血的认识和管理都是非常不到位的。

后来，在方建培教授团队的接诊下，这个孩子开始进行规律的输血治疗。方建培教授介绍，当时排铁药的可及性较差，反复纠正了将近一年的时间，期间并发肺炎五六次，尽管所有人都在尽全力抢救这个孩子，但最后这个孩子还是因为心衰去世了。

“走的时候还不到10岁啊！孩子的眼距已经变形，鼻梁整个都塌了。”这个家庭的悲剧让方建培教授非常痛心，方建培教授至今还保存着那个孩子的照片。

“我们还有很多病人是经济条件不太好的农村甚至边远山区过来的，进行正规的输血和祛铁治疗更是困难。”黄绍良教授说。

“我觉得这群人太痛苦了，我们有责任来帮他们一把。”方建培教授说。

执着追求，勇往直前，探索从未停歇

“因为没有好的治疗手段，我们做医生的很多时候也是无可奈何。”黄绍良教授说。

没有关怀的医学是冰冷的，但没有技术的关怀往往很无力。技术的进步，医学的突破才能帮助更多的孩子破除死亡魔咒，找到生的希望。

“上世纪80年代初，全国开始进行地中海贫血的流行病学调查，我们医院也积极参与了这项工作。”黄绍良教授介绍，通过流行病学调查不仅了解了广东省的地中海贫血发病率，也基本认清了地中海贫血的溶血表现特征和不同临床类型。在和中科院的合作中，黄绍良教授团队还发现了首例中国人Hb-Russ，研究成果获卫生部甲级科技进步奖。

“除了临床和实验室方面的工作，对于地中海贫血，还发现它是由α、β、γ肽链的基因缺陷引起的血红蛋白异常，从而导致红细胞的早期溶解和溶血。”黄绍良教授介绍，当时探索了一些用药物激活肽链生成的方式进行治疗，比如沙利度胺、羟基脲等。

“但是，这些治疗并不是对所有患者都有效，主要用于中间型的患者，对于重型地贫基本上没有效果。”黄绍良教授说。

如何让患者能够治愈，减少输血甚至不输血，一直牵动着黄绍良教授和方建培教授的心。拯救重型地贫患者，探索也一直在深入。

造血干细胞移植是治愈地中海贫血的有效治疗手段。1987年起，黄绍良教授就开始开展造血干细胞培养实验研究与临床应用。1997年方建培教授去香港威尔斯医院进修学习，看到香港医院规范化的造血干细胞移植大为震撼，回来后开始加紧筹备。1998年，中山大学孙逸仙纪念医院成功进行了第一例脐血造血干细胞移植治疗地中海贫血，为很多地贫患儿带来了治愈的希望。

“对于患者来说，当时存在几个瓶颈：一个是治疗花费较高，第二个是血源紧张，第三个是排铁药可及性低。排铁药有时候连买都买不到，有时候买到了也用不下去，因为一些毒副作用，病人依从性很差。”方建培教授说，尽管在当时风险还比较大，但为了摆脱输血，很多有条件的家庭还是愿意选择造血干细胞移植这种根治手段。

但是，即使到现在，造血干细胞移植仍然存在配型和年龄等限制，还是有很多患者无法进行移植，尤其是成人患者，只能长期接受规范化输血及祛铁治疗。如何才能减轻成人患者的输血负担，探索仍在进行。

不负等待，曙光初现，创新疗法到来

β-地贫面临着非常严峻的输血困局，长期输血也会造成铁过载、感染等并发症风险。全球首个红细胞成熟剂罗特西普的出现，为患者带来了新的“脱贫”希望。

“罗特西普是红细胞的成熟剂，通过促进晚期红细胞生成，从而改变红细胞自身的寿命缩短的缺陷，有效减轻β-地贫患者的输血负担。”方建培教授说，红细胞成熟剂对于重型β-地贫是一个很好的选择，特别是对于失去了移植机会的成年患者，可以改善生活质量，减少或者免除输血，从而降低铁过载等风险[3-4]。

对于等待移植的患者，输血负担也不容忽视。“因为长期输血的并发症，我们第一例脐血移植成功的病例移植前就相当于死过一次。”方建培教授说，这例患者是一个四五岁的男孩，移植前一直坚持规律输血和排铁，但某一天突然发生了合并自身免疫性溶血，情况非常危急。

那是在90年代，高速公路还不发达，患儿的父亲一般会提前一个晚上就带孩子来到广州，第二天上午进行输血和排铁，中午的时候治疗完再坐长途汽车回去。但那一次，回去的路上患儿发生了自身免疫性溶血，开始尿血尿，情况非常危急。当时还没有手机，只能通过BB机呼叫方建培教授回电话。和方建培教授通话后，家长带着患儿紧急往回赶，但回到医院已是晚上七八点了。

“走的时候血色素是120多，但回来的时候已经掉到了49，血都溶掉了。”方建培教授说，当天晚上紧急给这个患儿配血，几乎把广州市血站的库存血都配完了，一共配了88份才配到一份是不溶血的。

“但当把血拿回来的时候，血色素已经从49掉到32了。”方建培教授说，患者这次差点没命，后面又经过了积极的输血抢救，才让病情稳定下来。再后来进行造血干细胞移植的时候，又因为粒缺感染导致休克，经过全力抢救才脱离危险。两次大难不死，目前患者已经造血重建20多年了，像正常人一样生活。

黄绍良教授介绍，对于等待移植的患者，罗特西普也可以带来获益。“对于重型患者，减轻输血负担，减少甚至不输血，可以减少很多因为输血所引起的器官损坏，为后面的造血干细胞移植提供有利的条件。”

一个优秀的医生，既是医生和研究者，也是一个桥梁，他们把在实验室和临床研究中创造的成果，转化到患者身上，最终让生命得以改变。

方建培教授表示，对于红细胞成熟剂的使用经验国外较多，目前罗特西普已在我国获批，应该今年下半年开始会有比较多的应用，相信罗特西普等新药的应用可以让更多的患者减轻输血负担。

【来源】血液肿瘤资讯

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