陈旭和林天歆团队揭PTBP1通过与RALY相互作用以增强前列腺癌的放射抗性新理论，相关研究成果在Advanced Science杂志发表

论文题目：PTBP1 Regulates DNMT3B Alternative Splicing by Interacting With RALY to Enhance the Radioresistance of Prostate Cancer.     

通讯作者：陈旭；林天歆；白守民

第一作者：何海霞；周强华；张炀杰；李怡

论文发表刊物：Advanced Science

【研究背景】

放疗通过引起基因组DNA损伤来有效杀灭肿瘤细胞，已广泛应用于前列腺癌治疗中。然而，约30%-50%的前列腺癌患者因放疗抵抗而出现疾病复发或进展，迫切需要研究其分子机制。可变剪接作为一种增加蛋白多样性的重要转录后调控过程，已被证实与肿瘤进展及治疗耐药性密切相关。然而，尚不确定异常的可变剪接因子表达是否影响前列腺癌放射治疗效果。为此，本研究通过公共数据库及体外功能实验筛选出了可影响前列腺癌放疗抵抗的可变剪接因子PTBP1，靶向该剪接因子及潜在下游通路有望为前列腺癌治疗提供新策略。

【主要发现】

本研究首次发现可变剪接因子PTBP1可促进前列腺癌细胞放疗后的DNA损伤修复能力，增强前列腺癌细胞在放疗中的增殖和存活能力，从而导致前列腺癌放疗抵抗。进一步探究了PTBP1促进放疗抵抗的机制，发现PTBP1在RALY结合蛋白的帮助下通过与DNMT3B的5号内含子中的基团结合，抑制了第5外显子跳跃，调控DNMT3B从短转录本DNMT3B-S 到长转录本DNMT3B-L 的致癌剪接切换，产生的DNMT3B-L可增加 DUSP2 启动子的甲基化，从而增强前列腺癌的放射抗性。

【研究意义】

首先，该研究揭示了剪接因子PTBP1在前列腺癌放射抗性中的关键作用，填补了可变剪接在前列腺癌放疗抵抗机制研究的空白。其次，通过探明PTBP1调控DNMT3B及其下游基因DUSP2在放疗耐受中的作用机制，为前列腺癌的个性化治疗提供了理论基础。最终，PTBP1作为潜在的治疗靶点，不仅有望提高前列腺癌患者对放疗的敏感性，还为为前列腺癌的放射治疗提供了新的靶点和新的思路。

【论文链接】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202405997

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