罗曼莉研究员、宋尔卫院士团队揭示了lncRNA FASIL在三阴乳腺癌进展中调节FAK蛋白酶解的机制，并强调了靶向FAISL用于三阴乳腺癌治疗的潜力，相关研究成果发表在Advanced Science杂志

论文题目：LncRNA FAISL Inhibits Calpain 2-Mediated Proteolysis of FAK to Promote Progression and Metastasis of Triple Negative Breast Cancer.     

通讯作者：罗曼莉；宋尔卫

第一作者：张云梅；魏师宇；陈峥杰；徐瑞

论文发表刊物：Advanced Science

【研究背景】

三阴乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer, TNBC）是一种侵袭性强、易于早期转移的乳腺癌亚型，由于缺乏激素受体和人表皮生长因子受体2，治疗选择有限。粘着斑激酶FAK在TNBC中过表达，对肿瘤进展和转移至关重要，是抗癌药物的潜在靶点，但其小分子抑制剂临床试验疗效不佳，可能与FAK在肿瘤中的调控机制尚未被阐明有关。

【主要发现】

1、通过对TCGA数据集的信号通路富集分析，发现三阴乳腺癌中细胞粘附分子通路显著富集，其中乳腺癌组织中粘着斑激酶FAK的高表达与乳腺癌预后负相关。通过筛选与FAK结合的lncRNA，发现lncRNA FAISL与FAK结合且在三阴乳腺癌细胞和组织中特异性高表达。

2、在细胞功能表型上，FAISL促进TNBC细胞锚定依依赖的增殖、与细胞外基质的黏附、迁移和失巢凋亡抵抗。

3、在作用机制上，发现FAISL与FAK的C末端结构域结合，抑制FAK与Calpain 2的结合，抑制Calpain 2介导的FAK蛋白酶解，从而增强FAK的蛋白稳定性和表达水平。

4、在动物治疗模型中，还原响应性纳米颗粒包载靶向FAISL的siRNA体内递送系统可有效抑制免疫缺陷鼠TNBC移植瘤的生长与肺转移。

5、在临床标本中，三阴乳腺癌组织中FAISL的高表达与肿瘤转移和患者无病生存时间缩短相关，高水平FAISL可以作为三阴乳腺癌不良预后的指标。

【研究意义】

三阴性乳腺癌是乳腺肿瘤中最具侵袭性的亚型，粘着斑激酶FAK与肿瘤侵袭转移密切相关。蛋白酶解（Proteolysis）是除泛素化降解之外调控粘着斑复合物中蛋白水平的重要方式，特异调控蛋白“周转”（Turnover）影响细胞运动侵袭。本研究阐明了lncRNA FAISL通过保护FAK蛋白免受Calpain 2酶解，增加FAK稳定性和蛋白水平促进三阴乳腺癌进展和转移的新机制。乳腺癌患者肿瘤组织中FAISL的高表达与肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移及高Ki67指数相关，并与患者的不良预后显著相关。此外，还原响应性纳米颗粒siRNA递送系统能够沉默FAISL，有效抑制TNBC的肿瘤生长和转移，为TNBC的临床治疗提供了新靶点。这些发现不仅为TNBC的预后提供了新的分子标志物，也为开发针对FAISL的新型治疗策略提供了科学依据。

LncRNA FAISL抑制FAK蛋白酶解促进TNBC进展和转移

【论文链接】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407493

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