中山大学孙逸仙纪念医院团队发现贝伐单抗可减缓早期阿尔茨海默病进程在《Translational Neurodegeneration》杂志发表

论文题目：Blockage of VEGF function by bevacizumab alleviates early-stage cerebrovascular dysfunction and improves cognitive function in a mouse model of Alzheimer's disease.     

通讯作者：唐亚梅；叶小菁；林伟杰

第一作者：张敏；张展

论文发表刊物：Translational Neurodegeneration

【研究背景】

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种神经退行性疾病，也是老年痴呆症的主要类型，其特征是认知功能的进行性和不可逆转性衰退。目前已存在多种阿尔茨海默病潜在发病机制的相关研究，但在临床上仍然缺乏对 AD 的有效治疗方法。除了脑中β淀粉样蛋白（beta-amyloid, Aβ）沉积、神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）、神经胶质细胞活化和神经元损伤等病理改变外，越来越多的证据提示，脑血管功能障碍是AD病理进程中的一个重要早期事件。血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A, VEGF）被认为在调节血管的多种生理功能和病理变化中发挥着关键作用，但对于VEGF通路和功能在AD早期病理进展中的相关研究，目前仍未有明确定论。

【主要发现】

为了探究VEGF 在 AD 病理发展早期认知障碍中的作用，研究人员通过给予5xFAD小鼠腹膜内注射贝伐单抗进行治疗，并通过动物行为学评估贝伐单抗干预对小鼠认知能力水平的影响。结果发现，贝伐单抗干预可显著改善4-5月龄5xFAD模型小鼠的长时程记忆。进一步通过双光子实验，经由眼眶注射伊文思蓝以及腹腔注射去甲肾上腺素，检测贝伐单抗干预对早期5xFAD小鼠脑血管功能的影响。结果发现贝伐单抗干预可改善5xFAD小鼠的大脑皮层毛细血管中性粒细胞阻滞、血管反应性以及血管渗漏（图1）。

图1 贝伐单抗治疗改善5xFAD小鼠脑血管中性粒细胞阻滞、血管反应性及屏障功能

研究人员并通过对5xFAD海马中的VEGF及其两种受体水平进行了检测，结合转录组学分析结果，发现到不同VEGF受体蛋白表达水平具有性别差异性变化，提示贝伐单抗可能通过性别差异性调节VEGF受体的表达水平，恢复与脑血管相关的下游信号通路功能（图2）。

图2 贝伐单抗改善早期5xFAD小鼠脑血管屏障和认知的相关功能通路分析

【研究意义】

该项研究报道了使用临床癌症治疗中用于抗血管生成的贝伐单克隆抗体，可显著改善早期AD模型小鼠的脑血管功能及长时程记忆等病理改变。这些结果，提示修复脑血管功能可能作为早期干预AD认知损伤的重要靶点和新策略，并揭示了贝伐单抗对于减缓早期AD进程具有的临床应用潜力。

论文链接:

https://translationalneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40035-023-00388-4

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