龚畅教授团队探索CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-乳腺癌治疗新方案在Cell临床旗舰刊Med发表

论文题目：Targeting Autophagy plus High-Dose CDK4/6 Inhibitors in Advanced HR+HER2- Breast Cancer : A Phase 1b/2 Trial

通讯作者：宋尔卫；龚畅 等

第一作者：龚畅；林群；覃涛；曾银朵 等

论文发表刊物：Med

【研究背景】

CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）与内分泌治疗已被推荐作为晚期激素受体阳性（HR+）/人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌的首选一线治疗方案。然而，约有20%的患者在6个月内出现快速进展，几乎所有患者最终都会发生疾病进展。指南推荐的CDK4/6i一线治疗失败后的策略仅能够延长中位无进展生存期(mPFS) 4至6个月并且伴随较为严重的不良反应。导致耐药的其中一个重要因素是CDK4/6i的给药策略。为了减轻骨髓毒性，临床推荐的CDK4/6i剂量远低于在临床前模型中确定的最大耐受剂量（MTD）。低剂量的CDK4/6i治疗可能会诱导耐药性产生。因此，如何找到既能最大化安全性又能提高疗效的CDK4/6i治疗方案，依然是一个亟待解决的问题。

【主要发现】

在2023年8月至2023年11月，分别有9例患者接受羟氯喹联合不同剂量帕博西利治疗、20例患者接受羟氯喹联合高剂量帕博西利治疗。截至2024年6月20日，最后一例患者入组随访32.3周，本研究结果显示：在1b期未发现剂量限制性毒性且帕博西利的血药浓度不受羟氯喹影响。在2期的研究中，3级及以上的不良反应发生率高于15%的主要包括中性粒细胞减少（25.0%）、白细胞减少（25.0%）、疲乏（20.0%）、背部疼痛（15.0%）。目前中位无进展生存期（PFS）尚未达到，6个月的临床获益率为90%。

【研究意义】

本研究表明羟氯喹（600mg，bid）联合高剂量的帕博西利（200mg,qd）在一线CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-乳腺癌患者中显示出可控的安全性及良好的疗效，为后续3期的临床研究提供了支持。

论文链接:

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00453-7

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