肖治宇团队发现肝细胞癌索拉非尼耐药的新机制在Advanced Science杂志发表

论文题目：m⁶A-Modified circRAPGEF1 Interaction with IGF2BP3 Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via Reprogramming Aspartate Metabolism.     

通讯作者：肖治宇；周振宇；许小丁

第一作者：史卷一；梅羡恬；颜永聪；刘少敏

论文发表刊物：Advanced Science

【研究背景】

肝细胞癌（HCC）是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。索拉非尼是治疗进展期HCC的一线药物，然而多数患者对索拉非尼治疗的敏感性有限，导致HCC总体预后不佳。肝癌干细胞（LCSCs）与HCC的进展和治疗敏感性密切相关，但其具体机制尚未完全阐明。因此，揭示LCSCs干性调节的分子机制可能为HCC提供新的治疗途径。

【主要发现】

研究团队发现LCSCs中富集的环状RNA circRAPGEF1在HCC组织中上调，且与HCC患者不良预后密切相关。进一步研究揭示了METTL3/circRAPGEF1/IGF2BP3/ASS1调控轴驱动HCC细胞天冬氨酸代谢重编程，促进HCC细胞增殖和干性特征，并降低对索拉非尼的敏感性，而使用谷胱甘肽响应型纳米颗粒介导的系统性siRNA递送靶向circRAPGEF1则有效地增强了索拉非尼的疗效。

【研究意义】

本研究通过整合circRNA表观转录组学、肿瘤干细胞生物学及代谢重编程视角，系统阐明了m6A修饰的circRAPGEF1调控天冬氨酸代谢在HCC进展中的关键作用，为HCC患者预后评估提供了新的生物标志物。本研究利用纳米颗粒实现circRAPGEF1 siRNA的体内高效递送，为克服索拉非尼耐药奠定了理论与实验基础，具有重要的科学意义和广阔的临床转化前景。

论文链接:

https://doi.org/10.1002/advs.202503851

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