沈君教授团队开发靶向PD-L1的可纤维形变多肽药物增强癌症免疫疗法的新策略在Nature Communications杂志发表

论文题目：In situ editing of tumour cell membranes induces aggregation and capture of PD-L1 membrane proteins for enhanced cancer immunotherapy

通讯作者：沈君 等

第一作者：毛椿平 等

论文发表刊物：Nature Communications

【研究背景】

免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号通路治疗恶性肿瘤，但仍存在客观响应率低和免疫相关不良事件等问题，这可能与药物的组织穿透性低、半衰期长、胞吞后被溶酶体降解以及无法应对由细胞因子诱导的新生PD-L1蛋白有关。可纤维形变多肽药物能够在体内原位组装形成纤维结构并广泛覆盖肿瘤细胞膜表面，促进新产生的游离靶蛋白的捕获，持久调控靶蛋白的功能及下游通路转导，从而达到高效的抗肿瘤效果。

【主要发现】

基于体内原位仿生组装策略开发了一种能够靶向肿瘤细胞膜PD-L1蛋白的可纤维形变多肽药物（TPM1）用于癌症免疫治疗。TPM1在体外初始组装形成纳米颗粒，到达肿瘤组织后，在肿瘤细胞膜表面组装形成纤维结构而长期滞留，同时捕获结合和未结合的PD-L1蛋白，高效阻断PD-1/PD-L1信号通路，在4T1乳腺癌和LLC肺癌小鼠模型中，TPM1通过重振肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞的免疫杀伤功能，发挥普适性的显著的抗癌效果（图1）。

图1 研究示意图。可纤维形变多肽药物体外组装、在PD-L1过表达肿瘤部位富集和细胞膜表面纤维化转变。可纤维形变多肽药物能够捕获和聚集细胞膜表面的PD-L1，持续地阻断PD-1/PD-L1通路，增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫功能。

【研究意义】

本研究是沈君教授团队基于体内原位仿生组装策略构建的可纤维形变多肽药物在癌症免疫治疗领域的首篇高水平SCI文章。这种基于PD-L1靶向肽和可纤维形变肽的多肽药物，能通过原位编辑肿瘤细胞膜发挥免疫检查点阻断抗癌效果（图2），是癌症免疫治疗中的一种新疗法，在癌症免疫治疗中极有临床转化前景。

图2 TPM1的动物体内评估。TPM1在小鼠4T1乳腺癌模型中的疗效显著，生物安全性良好

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54081-9

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