【广州日报】“乳癌之王”不再令人谈之色变，“三阴”治疗困局或打破
“病友们都说‘乳腺癌治疗效果好，做完手术化疗就稳了’，为什么我这么不走运？”
42岁的阿梅（化名）数着日子好不容易熬完八次化疗，却听到了肿瘤复发的噩耗，失望的她当场痛哭失声。
阿梅的困惑，跟她是三阴乳腺癌患者有关。“在乳腺癌的大家族里，三阴乳腺癌是一类治疗抵抗率较高、术后快速复发转移率高的乳腺癌类型，有‘乳癌之王’之称。美国的数据显示，三阴乳腺癌患者手术后头两年内的死亡风险是激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的8-11倍之多。”中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院副院长刘强教授指出，长期以来，医学界对三阴乳腺癌的复发转移没有太多办法，患者也会比其他乳腺癌患者承受更多的心理压力。
然而，由刘强教授团队牵头进行的一项研究，有望打破三阴乳腺癌治疗的尴尬局面：通过采用液体活检手段，动态监测循环肿瘤 DNA（ctDNA）的变化，医生将能精准地筛选出“高危病人”，通过早期预测肿瘤的复发转移，用最小的代价及时调整治疗方案，最终驯服“三阴乳腺癌”。
据悉，这项全国多中心前瞻性临床实验，是目前国内唯一的早期三阴乳腺癌根据个体复发风险展开的精准治疗研究。未来，“乳癌之王”将令人不再谈之色变。
治疗困局：三阴乳腺癌“桀骜不驯”易短期复发
在治愈乳腺癌的道路上，三阴乳腺癌是让医生们最头痛的一类乳腺癌，堪称“桀骜不驯”。
在人们印象中，医生对付乳腺癌的“武器”有手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗……其中外科手术，是根治早期肿瘤的基础，化疗则可以巩固杀灭肿瘤细胞的“战果”。
但对于三阴乳腺癌来说，能发挥“战力”的治疗手段却主要只有手术、化疗两种，使得一些患者的治疗陷入困局。
“和其他类型乳腺癌相比，三阴乳腺癌的整体治愈率其实并不算太低, 大约70%-80%的早期患者可以得到彻底治愈。但是，由于20%-30%的患者出现复发转移，而且往往在术后短期内复发，复发后生存期又短，对许多三阴乳腺癌患者的心理造成巨大威胁。”刘强教授指出，三阴乳腺癌患者复发转移多集中在手术五年内，尤其是手术后头三年，且复发多发生在肝、肺和脑等内脏。一旦出现全身转移，患者的中位总生存期只有15-18个月，比非三阴患者的40-60个月要短得多。
以阿梅为例，她在病情早期获得确诊，手术彻底切除肿瘤，随后又做了化疗，但很快就复发转移。在很多三阴乳腺癌患者的眼里，会不会复发和什么时候复发这些问题，就如悬在头上的“达摩克里斯之剑”，时时刻刻都在威胁着自己。目前医学上的常规检查都没办法准确预测复发，而一旦发现转移，就已经是几乎不可治愈的晚期疾病。
解题思路：找到预警指标 抢在复发转移之前干预
“如果能够动态监测评估三阴乳腺癌的复发风险，精准地找到高复发风险人群，抢在他们出现复发转移之前进行早期干预，那么就能提升治疗疗效，也能降低复发率。”刘强教授有了解题思路，但如何找到一项有效的“预警指标”？
“凡走过，必留痕。”肿瘤细胞经过血液转移时，会在血液中留下一些突变的DNA片段。如果能在术前或者术后患者的血液里检测到肿瘤特异突变DNA，就意味着肿瘤细胞进入血液，或正在向身体的其他部位“转移阵地”，提示患者复发或转移风险高，医生应该早作准备。
从2014年起，刘强教授团队就借助循环肿瘤DNA(ctDNA)检测技术对早期术后乳腺癌患者进行研究。2020年，该团队在美国临床肿瘤学会（ASCO）的官方期刊JCO Precision Oncology发表了一篇循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测应用于早期乳腺癌的研究，首次报道通过血液 ctDNA 检测，可有效预测患者接受新辅助治疗后的疗效和预后，还能提早发现影像学看不到的亚临床级别的转移病灶。文章刚发表便引起广泛关注，也被ASCO选为 “Top Articles in 2020”（最受欢迎文章之一）。
基于前期让人振奋的研究结果，刘强教授团队在全国发起了第一个通过ctDNA选择高复发风险的三阴乳腺癌多中心临床研究，，这也是目前国内唯一的早期三阴乳腺癌根据个体复发风险开展的精准治疗研究。主要入组早期三阴性乳腺癌患者，分成接受新辅助和辅助治疗两部分。新辅助治疗部分是针对接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者，在新辅助化疗开始之前、中间、以及新辅助化疗结束之后手术之前和手术之后，辅助治疗部分则是在辅助化疗开始前后采血判断复发风险。如成功入组，随访五年内会每 3-6 个月一次血样监测，精准地监测患者的复发风险，还有加强治疗的机会。
刘强教授介绍，ctDNA 检测技术表现不凡，能够有效识别和筛选高危患者，目前全国27个中心已入组两百多例早期三阴乳腺癌患者，许多患者都闻讯而来主动要求加入，一些已经进行了化疗而不能入组（该研究要求在化疗开始前采血）的患者还懊恼不已。
精准运用：高危患者“升级治疗” 低危患者“降级治疗”
运用ctDNA 检测技术，不仅可以精准筛选高危患者，评估疗效，还能通过早期调整治疗方案，改变患者命运的走向。刘强教授团队在临床上积累了丰富的经验，目前已对数百例乳腺癌患者进行了监测，并已成功改变了部分高危患者的命运。
一方面，要“升级高危患者的治疗”。ctDNA 检测呈阳性的高危复发乳腺癌患者，医生要加强术后辅助治疗和监测，把复发转移的肿瘤扼杀在“萌芽”状态。
如果血液学检测显示，ctDNA 在患者辅助化疗或新辅助化疗期间，没有明显降低，甚至出现逐步上升，意味着现有治疗方案对患者耐药，需要及时进行调整，更换对患者更有效的治疗方案，而不要等到复发转移了，才知道“原来的治疗方案对这位患者不奏效”。上个月有几位患者一起来门诊给刘强教授送锦旗，其中一位就是对传统治疗效果不佳而高危复发的患者，2017年和2019年分别两次由于 ctDNA 阳性而接受了个体化的加强治疗，目前五年多了都没有复发，ctDNA 也成功转阴。“如果没有这样的技术，也许我早就转移了”患者感叹道。
另一方面，低危病人也可获益，不必无差别地“下猛药”。“大约有20%多的三阴乳腺癌对化疗效果不好，以前化疗有点像‘盲人摸象’，每个患者术后辅助治疗后的效果要‘等到复发转移了才知道效果不好’，那时候再亡羊补牢就晚了。现在有了 ctDNA 的预警，我们不再‘蒙着眼睛’给患者做治疗，可以做到有的放矢，精准打击。”刘强教授介绍，有一位83岁的三阴乳腺癌8个淋巴结转移，本该采取很强的化疗，但患者年龄大，化疗耐受性差，而且术前 ctDNA 阴性，评估为低危，为降低抗癌治疗对老人身体的打击，手术后，刘强教授对她采取“降级治疗”，仅给予4个疗程的单药化疗，已经两年了都没有复发，术后多次的 ctDNA 监测也均为阴性。
展望未来：或运用于更多的乳腺癌
刘强教授表示，ctDNA 检测技术将来也会扩展到其他亚型的乳腺癌诊疗中，目前，ER阴性乳腺癌已经有了初步的可喜结果。
“液体活检技术的运用，帮助医生将肿瘤的个体化治疗和精准治疗发挥到极致。”他认为，随着 ctDNA 检测技术的不断发展，检测精度的不断提高，相信未来以 ctDNA 为指导的临床精准治疗将成为整体趋势，从而改变包括三阴乳腺癌在内的肿瘤诊疗模式。
新闻知多点：“不好治”不等于“治不好” 治疗要知这几点
查出三阴乳腺癌，意味着治疗之路或许多一些波折，在开启治疗之时患者要做哪些准备？
刘强教授强调，患者在开启治疗之时，要科学看待三阴乳腺癌的特性和诊疗，对治疗不要悲观，“不抛弃自己，不放弃希望”，让阳光长驻心底。
首先，三阴乳腺癌“不好治”不等于“治不好”，治愈率整体和其他乳腺癌相差不大。三阴乳腺癌也可以选择保乳手术，“威胁患者生存的根本原因是远处转移，而不是局部切除的术式。”
其次，三阴乳腺癌并非“一无是处”。尽管它的短期复发率高，但是远期复发风险反而低于其他类型乳腺癌，“要坚持熬过术后头五年，尤其是头三年。”刘强教授强调，与医生携手同心，积极配合化疗，遵医嘱定期随访，做好生活管理。
最后，即使复发转移，如今，医生也有新的液体活检方法去早期发现复发转移，及早干预。患者如果有BRCA1突变，还可以考虑使用PARP抑制剂。
【来源】广州日报
【记者】任珊珊
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