科学研究

我院尹东、褚忠华、李璐团队揭示circHERC4作为新的致癌基因,通过miR-556/CTBP2/E-Cadherin调控轴促进结直肠癌的转移

发布日期:2022-09-02

【研究背景】

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)作为消化系统常见的恶性肿瘤之一,其主要治疗手段仍以外科手术切除为主。但是,肿瘤的复发转移仍然发生在不少患者身上,这也是导致死亡的主要原因。长期以来,结直肠癌的早期诊断和寻找有效特异性靶点进行治疗,一直都是临床医师需要面对的问题,也是当前领域亟需解决的重大难题。因此,探索驱动结直肠癌恶化进展的分子机制,对于辅助临床诊治工作以及提高患者的预后具有重要临床意义。

环状RNA(circular RNA, circRNA)主要来自于RNA转录酶II转录形成的前体mRNA(pre-mRNA),经过反向剪切后首尾相接环化形成。该结构不易被核酸外切酶RNase R降解,具有更好的稳定性,可作为一种分子标志物。近年来,circRNA被报道在恶性肿瘤进展中发挥重要调控作用,但是相关的详细分子机制仍有许多不明之处。在此背景下,研究circRNA在结直肠癌发生发展中的作用与机制,对疾病的早期诊断和治疗具有重要科学意义。

【主要发现】

在该研究中,我们首先通过结直肠肿瘤组织标本测序分析,获取其中差异表达显著且丰度较高的circRNAs。然后结合初步的功能筛选实验,鉴定到功能显著的circHERC4hsa_circ_0007113),提示了circHERC4可能在结直肠的恶化进展中发挥重要作用。

接下来,我们利用临床科室近几年收集和建立的临床标本库,发现circHERC4高表达于肿瘤组织中,并且与TNM分期相关。而HERC4的mRNA在癌和癌旁组织中未见明显表达差异。后续地体内外功能实验也证实了circHERC4能够作为促癌基因,促进结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

在分子机制的研究中,我们使用双荧光素基因报告实验以及RNA pulldown实验证实了circHERC4能够结合miR-556-5p,而尚无研究报道miR-556-5p在结直肠癌中的作用。通过临床数据挖掘与体内外功能研究,我们发现miR-556-5p能够抑制结直肠癌的增殖、迁移和侵袭。进一步的RNA-seq分析则鉴定到CTBP2是miR-556-5p的靶基因,CTBP2则能够通过抑制E-cadherin发挥促癌功能。综上,本次研究主要发现了circHERC4能够通过miR-556-5p/CTBP2/E-cadherin轴发挥驱动结直肠癌恶化进展的作用。 

 

【研究意义】

我们的研究发现了一个新的促癌环状RNA-circHERC4,其在结直肠癌组织中高表达,并与结直肠癌增殖和侵袭转移有关。此外,结直肠癌患者中circHERC4的高表达与转移和较差的生存预后呈正相关。我们证实circHERC4可以阻断miR-556-5p对CTBP2的抑制活性,因此沉默circHERC4可以下调CTBP2的表达水平。最后,我们的研究结果表明,circHERC4可作为结直肠癌预后的潜在生物标志物,沉默circHERC4可为治疗结直肠癌提供新的思路。

论文链接: https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01210-2

 

 

通讯作者:尹东;褚忠华;刘璐

第一作者:何洁华;褚自强;来伟;蓝球生