科学研究

我院林天歆教授团队在国际顶级期刊JCI上发表最新研究成果​

发布日期:2022-09-02

【研究背景】

膀胱癌是导致泌尿生殖系统癌症相关死亡的最常见的肿瘤疾病,全世界每年约有 524,000例确诊病例和229,000 例死亡病例。在多种致死因素中,淋巴结转移被认为是膀胱癌预后不良的主要原因,发生淋巴转移时,患者的5年生存率降低至不到20%,因此,阐明调控膀胱癌淋巴转移的关键分子机制,将为膀胱癌淋巴转移提供新的诊断标记物及治疗靶点,为改善膀胱癌患者的预后提供新思路。我们前期研究发现,肿瘤细胞分泌的外泌体在调控肿瘤微环境介导肿瘤发生发展中扮演重要角色,膀胱癌细胞来源的外泌体通过转运lncRNA介导肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的信号传导进而在淋巴管新生中发挥重要调控作用。然而,外泌体中含有的lncRNA成分与其来源细胞中lncRNA组成存在明显差异,这提示可能存在特定的机制调控lncRNA的外泌体包装进而介导其生物学功能的发挥。因此,阐明外泌体选择性包装生物活性分子,进而调控肿瘤淋巴管新生及淋巴转移的发具体分子机制,将有助于我们全面认识膀胱癌淋巴转移的生物学机理。

【主要发现】

在本研究中,我们首先通过高通量测序筛选并鉴定出在膀胱癌来源外泌体中显著高表达且与淋巴转移相关的lncRNA ELNAT1。通过扩大临床样本量验证发现,ELNAT1在膀胱癌组织中高表达,并与患者不良预后呈正相关。体外功能实验发现过表达ELNAT1的外泌体可以促进淋巴管内皮细胞的成管及迁移能力;通过构建足垫腘窝淋巴结转移模型行体内动物实验证实外泌体ELNAT1可显著促进膀胱癌淋巴转移。进一步分子机制研究发现,ELNAT1能促进膀胱癌细胞中UBC9的表达,催化hnRNPA1第113位赖氨酸残基发生类泛素化修饰,进而在类泛素化修饰的hnRNPA1介导下被特异性包装到外泌体中并分泌至肿瘤微环境。随后,外泌体ELNAT1被淋巴管内皮细胞摄取并靶向激活淋巴管新生关键基因SOX18的转录,最终促进膀胱癌淋巴管新生及淋巴转移。统计学分析表明,膀胱癌患者尿液外泌体ELNAT1的表达与患者的淋巴转移呈正相关,并且尿液外泌体ELNAT1在膀胱癌淋巴转移的诊断中具有良好的诊断效能。本研究首次阐明ELNAT1通过类泛素化修饰介导外泌体包装并调控淋巴管新生的分子机理,对认识膀胱癌淋巴转移发生发展的分子机制具有重要意义。

 

【研究意义】

本研究阐明了外泌体介导lncRNA ELNAT1 通过类泛素化修饰依赖的方式激活hnRNPA1/UBC9/SOX18轴促进膀胱癌淋巴管生成和淋巴转移的分子机制,并证实尿液外泌体ELNAT1在膀胱癌淋巴转移诊断中的作用,从而作为膀胱癌淋巴转移潜在的治疗靶点,为改善膀胱癌患者的预后提供新思路。

 

林天歆教授的研究团队长期致力于膀胱癌淋巴转移的表观遗传学调控研究。前期研究证实,膀胱癌细胞来源的外泌体通过转运lncRNA介导肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的信号传导进而在淋巴管的新生中发挥重要调控作用(J Clin Invest, 2020)。然而,外泌体中含有的lncRNA成分与其来源的细胞中lncRNA组成存在明显差异,这提示可能存在特定的机制调控lncRNA的外泌体包装进而介导其生物学功能的发挥。

通讯作者:林天歆、黄健等

第一作者:陈长昊、郑汉豪、罗宇明等

 

论文链接:

https://doi.org/10.1172/JCI146431.