我院林天歆团队揭示了外泌体BCYRN1激活VEGF通路驱动膀胱癌的淋巴结转移

【研究背景】

膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，是造成泌尿系统癌症相关死亡的第二大原因。其中肿瘤转移是影响膀胱癌患者预后的关键因素，而淋巴转移是患者最常见的转移途径。膀胱癌一旦发生淋巴转移，患者5年生存率由77.6%骤降至18.6%。目前，膀胱癌的主要治疗方式包括手术切除、放疗、化疗和生物疗法。然而，膀胱癌发生淋巴转移且范围超出盆腔时，手术切除就难以达到根治效果，且放化疗等治疗方式改善患者预后的效果也不明显。因此，阐明膀胱癌淋巴转移的关键分子机制，将为膀胱癌的治疗提供新靶点，为改善膀胱癌患者的预后提供新思路。我们前期研究证实，血管内皮生长因子C与血管内皮生长因子受体（VEGF-C/VEGFR3）信号在肿瘤淋巴转移中发挥重要调控作用。然而，在膀胱癌中VEGF-C/VEGFR3信号是如何高效的诱导淋巴转移。目前尚不清楚。因此，阐明其中具体的驱动分子，将有助于我们全面认识VEGF-C/VEGFR3信号介导的膀胱癌淋巴转移的生物学机理。

【主要发现】

通过高通量测序，我们鉴定出在膀胱癌患者尿液外泌体中显著高表达的长链非编码RNA（lncRNA）BCYRN1；通过扩大临床样本量验证发现，BCYRN1在膀胱癌患者尿液外泌体中高表达，并与患者的淋巴转移和不良预后呈正相关。体外功能实验发现过表达BCYRN1的膀胱癌细胞源性外泌体可促进淋巴管内皮细胞的成管及迁移能力；通过构建足垫腘窝淋巴结转移模型行体内动物实验证实外泌体BCYRN1可显著促进膀胱癌淋巴转移。分子机制研究发现，在膀胱癌细胞中，BCYRN1与WNT5A启动子区直接结合形成三聚体结构，并募集hnRNPA1促进其H3K4me3组蛋白修饰激活WNT5A的转录，而激活WNT/β-catenin信号通路进而促进VEGF-C的分泌；此外，BCYRN1还可通过外泌体分泌至淋巴管内皮细胞中，促进淋巴管内皮细胞中VEGFR3的表达，从而在肿瘤细胞与淋巴管内皮细胞间形成WNT5A/VEGF-C/VEGFR3前馈环路，高效持续的诱导膀胱癌淋巴转移。

【研究意义】

本研究揭示了外泌体BCYRN1通过募集hnRNPA1介导WNT5A/VEGF-C/VEGFR3前馈环路，高效持续的促进膀胱淋巴转移的具体分子机制，从而为VEGF-C/VEGFR3信号诱导肿瘤淋巴转移提供新的见解，为膀胱癌淋巴转移提供新的分子标志物，为患者的治疗提供潜在的新靶点。

论文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.497

通讯作者：黄健、林天歆等

第一作者：郑汉豪；陈长昊等