许小丁教授团队发现了PTEN mRNA的全身递送可以逆转曲妥珠单抗耐药，从而实现有效的乳腺癌治疗，相关研究在Acta Pharmaceutica Sinica B发表

论文题目：Nanoparticles (NPs)-mediated systemic mRNA delivery to reverse trastuzumab resistance for effective breast cancer therapy     

通讯作者：许小丁

第一作者：董志辉；黄卓珊

论文发表刊物：Acta Pharmaceutica Sinica B

【研究背景】

基于单克隆抗体的治疗取得了巨大成功，现已成为癌症治疗最重要的治疗方式之一。曲妥珠单抗是首个获批用于治疗与人表皮生长因子受体2（HER2）相关的乳腺癌（BCa）的单克隆抗体，HER2是一种BCa亚型，占BCa患者的20%–25%，预后较差且复发率较高。然而，临床观察表明，许多 HER2 阳性 BCa 患者可发展为曲妥珠单抗耐药。因此，为了制定有效的治疗方法，阐明导致曲妥珠单抗耐药的潜在过程至关重要。

【主要发现】

为了解决这个问题，本文开发了肿瘤微环境 (TME) pH 响应纳米颗粒 (NP)，用于全身 mRNA 递送，以逆转乳腺癌 (BCa) 的曲妥珠单抗耐药性。该纳米平台由甲氧基-聚（乙二醇）-b-聚（乳酸-共-乙醇酸）共聚物，TME pH 不稳定的连接体（Meo-PEG-Dlinkm-PLGA) 和可通过静电相互作用包裹PTEN mRNA的两亲性阳离子脂质构成。当长循环的 mRNA 负载的 NP 经静脉注射后在肿瘤中积聚时，由于 TME pH 触发 PEG 从 NP 表面脱离，它们可以被肿瘤细胞有效内化。随着细胞内mRNA的释放上调PTEN的表达，可以阻断曲妥珠单抗耐药BCa细胞中持续激活的PI3K/Akt信号通路，从而逆转曲妥珠单抗耐药性，有效抑制BCa的发展。

【研究意义】

这种新的 TME pH 响应的mRNA 递送 NP 平台，可以用于逆转曲妥珠单抗耐药性和 BCa 治疗，并且可以响应肿瘤酸性微环境，显着提高肿瘤细胞对 PTEN mRNA的摄取。同样的，这种新的 mRNA 递送纳米平台也可拓展用于上调其他肿瘤抑制因子，例如 P5 3 和 RB1进而用于癌症治疗，进而促进TME响应的NPs介导mRNA递送的临床转化。

论文链接:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10031380/

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