尹东团队发现线粒体自噬是促进持续性药物耐受肿瘤细胞产生的新机制，该研究成果在Cancer Research杂志发表

论文题目：PINK1-Mediated Mitophagy Promotes Oxidative Phosphorylation and Redox Homeostasis to Induce Drug-Tolerant Persister Cancer Cells     

通讯作者：尹东；张寅

第一作者：李贇；陈恒星；谢绚

论文发表刊物：Cancer Research

【研究背景】

尽管抗肿瘤药物在治疗初期可以获得显著的疗效，但许多肿瘤患者在经历疾病缓解后最终仍面临复发。这主要是因为肿瘤中存在一小群增殖缓慢的持续性药物耐受细胞（Drug-tolerant persister，以下简称DTP）。DTP细胞在不发生耐药相关基因变异的情况下，可以在抗肿瘤药物压力下逃避死亡，是肿瘤获得遗传性耐药变异和复发的“种子”。DTP的发现为克服肿瘤耐药复发提供新的思路。遗憾的是，由于对DTP的产生机制认识尚浅，目前仍然缺少有效的靶向DTP的可行策略。

【主要发现】

靶向治疗药物处理下，肿瘤通过进入DTP状态逃避死亡，这个过程同时伴有肿瘤细胞线粒体氧化磷酸化水平增加。单细胞转录组分析与磷酸化蛋白组学分析结果提示激酶PINK1在DTP肿瘤中高表达并激活线粒体自噬。机制上，在DTP状态建立过程中，MYC-PINK1转录调控轴导致PINK表达增加和线粒体自噬激活。PINK1介导的线粒体自噬负责清除药物治疗压力下损伤的线粒体，一方面支持DTP细胞的氧化磷酸化代谢，另一方面限制损伤线粒体释放的氧化性物质，保证DTP细胞内氧化还原稳态。抑制线粒体自噬可以阻断DTP状态的产生，是临床克服肿瘤耐药复发的潜在策略。

【研究意义】

DTP是肿瘤发生耐药复发的“种子”。这项研究发现PINK1介导的线粒体自噬是DTP产生的必要条件，提示使用氯喹等药物抑制线粒体自噬的发生是阻断DTP产生、为肿瘤患者争取长期疾病缓解的有效策略。

论文链接:

https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/83/3/398/716188/PINK1-Mediated-Mitophagy-Promotes-Oxidative?redirectedFrom=fulltext

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